过去 18 个月里，生命与生计的损失、社会生活的中断以及封控措施，无疑让引发 COVID-19 的病毒深深刺痛了我们。那么，这样的病毒究竟凭借怎样的入侵机制才能如此大规模地感染人体？本文将带您了解，SARS-CoV-2 刺突蛋白的糖基化在病毒感染性广泛传播中究竟发挥着多么关键的作用。
- 蛋白质与聚糖——可怕的“搭档”
- 超级隐身模式下的聚糖
- “正义一方”登场
需要明确的是，大流行病的传播并不仅仅源于洗手不勤或咳嗽时随意不加遮挡。这些固然是确定的因素，但问题的关键在于：在研究聚糖时，如何确定病毒侵入细胞的确切位置。这类多糖化合物由多个单糖亚基通过糖苷键连接而成。这些复杂碳水化合物的结构表征，使得通过实验生物学手段对其进行研究几乎不可能。那么，究竟该如何研究？
为寻找答案，我们向糖生物学专家 Elisa Fadda 博士请教。她是化学专业出身，后来跨界进入生物物理学领域。她解释道：
“我们讨论的是化学上极其柔性的分子，全部以单键相连，其中一些键比其他键更易运动。此外，与蛋白质或核酸不同，碳水化合物是支化聚合物，并非线性延伸，而是可以朝任何方向生长。它们具有不同的羟基，可被其他支链官能化，而且所有这些支链都能够独立于自身结构而运动。”
这些分子更为复杂，因为它们是具有多个结构层级的“折叠”蛋白质，甚至可以说一直延伸到四级结构层面。聚糖运动速度极快，即便在低温环境下仍保持动态，常规实验方法无法以图像形式捕捉它们。若试图捕捉单帧画面，结果就像任何快速运动物体的静态照片一样，只是一片模糊。
蛋白质与聚糖——可怕的“搭档”
由于 NMR 等其他实验方法都无法在所需的极短时间尺度内成像或获取信息，Fadda 博士转而采用计算测试方法以获得最佳结果。借助这一途径，可以在这片“模糊”中拟合出一个系综结构，以纳秒而非微秒的尺度实时捕捉分子动力学。
许多在循环系统中运行的蛋白质都经过糖基化，即发生一种碳水化合物分子与其他分子的官能团（例如羟基）相连接的反应。人类基因组中有 2% 至 3% 用于编码糖基化蛋白质，这些蛋白质存在于细胞表面、细胞内部，也在体内循环。构建这样的结构是一个极其复杂的过程，细胞不会轻易为此投入能量与进化资源。
多个科学领域多年的应用研究发现，聚糖并非由模板驱动合成，因此 DNA 中并不存在可供映射的相关信息。正是糖基化蛋白质的内在特性，使其能够折叠、保持结构，并实现蛋白质向细胞外的转运。无论蛋白质是嵌入细胞膜还是被分泌到细胞外，聚糖都会协同发挥介导蛋白质间相互作用的广泛功能。这使得聚糖成为毒素、细菌和病毒感染的第一道入口。
超级隐身模式下的聚糖
但聚糖的作用不止于此。COVID 等疾病的病原体被视为“包膜病毒”，因为其聚糖包裹在融合刺突蛋白（即膜粒）外部的一层膜中。刺突蛋白之所以得名，是因为它们是从病毒颗粒脂质双层表面伸出的糖蛋白。正是它们触发了病毒的入侵，为病毒打开了进入细胞的大门。
除了都呈折叠状态之外，所有刺突蛋白还有一个共同点，那就是它们的形状。Fadda 博士解释道：
“它们看起来很像蘑菇，并且会不同程度地被聚糖覆盖，具体取决于病毒种类。总体而言，这层“糖皮毛”赋予了病毒进化优势，帮助其躲避宿主免疫系统的识别。如果没有这层“聚糖护盾”的保护，免疫系统会立即将其识别为外来物并发起攻击。”
病毒的狡诈手段还不止于此。在复制过程中，它利用宿主自身的细胞机制进行糖基化，把宿主的聚糖安置在自身蛋白质上，将其伪装成人体自身成分。并不是免疫系统无法识别任何带有聚糖的物质，而是它误以为这些是自身细胞，因而不予理会。这种程度的伪装使得建立免疫应答和设计疫苗变得极其困难。糖基化外衣就像一层碳水化合物“力场”，不仅能够感染新的细胞，还在刺突蛋白与宿主细胞的结合中发挥着重要作用。
“正义一方”登场
即使冠状病毒已进入血液，改变或突变其糖基化也会使其失去与细胞结合的机会。改变聚糖水平、以其他方式修饰聚糖，并对不同通路进行选择性抑制，就有可能产生一种无功能的糖基化形式。这样一来，由于病毒无法再有效复制，循环中的病毒数量会大幅减少，最终导致的感染要轻得多，人体能够轻松将其清除。
聚糖护盾是所有包膜病毒的共同特征。研究其完整的演化过程，而不仅仅是蛋白质部分，将有助于遏制冠状病毒以外的病毒入侵传播，包括 HIV、流感病毒、SARS、疱疹病毒和拉沙病毒。这一研究过程同样能够为这些病毒的治疗策略、疫苗设计和疫苗优化提供启示。
最后，让我们听听 Fadda 博士的总结。
“病毒是一种邪恶的机器，但它是可以且应该被理解的。我并不站在病毒一边，但它确实极其聪明。你需要考虑病毒与细胞之间的聚糖相互作用。如果不考虑这一点，你就完全错过了真相。密切关注每一个新发现，在本例中就是完全糖基化的蛋白质，你就会明白如何解决问题。如果不这样做，就好比在一部谋杀悬疑剧中，你怀疑错了凶手，而且很可能把大量精力和努力投入到一件永远不会那么成功的事情上。”